8 مارس 2024- مطالعه ای که اخیراً در ژورنال Brain and Behavior منتشر گردید، اثر ضد افسردگی دولاگلوتاید و مکانیسمی که زمینه ساز این اثر است را بررسی کرد.

پیشینه

افسردگی، یک اختلال خلقی مزمن است که با خلق و خوی پایین، بی خوابی، کاهش وزن، حالت ناراحتی، بیزاری از فعالیت، خستگی و عزت نفس پایین همراه است. به گفته سازمان بهداشت جهانی، افسردگی به یکی از مشکلات عمده سلامت در سراسر جهان تبدیل شده است.

افسردگی، معمولاً با مصرف یک داروی ضد افسردگی درمان می شود که معمولا حدود یک ماه طول می کشد تا علائم افسردگی را کاهش دهد. با این حال، داروهای ضد افسردگی با عوارض جانبی متعددی همراه هستند و در دوزهای بالا می توانند سمی باشند.

ترکیبی از عوامل روانی، ژنتیکی و عصبی در بروز افسردگی نقش دارند. حتی با وجود اینکه علت دقیق افسردگی به طور کامل شناخته نشده است، تحقیقات نشان داده است که استرس مزمن عامل ایجاد افسردگی است.

هیپوکامپ ناحیه ای از مغز است که با افسردگی مرتبط است و در پاسخ به استرس از نظر عملکردی و مورفولوژیکی تغییر می کند. مطالعات مدل حیوانی نشان داده است که کاهش اندازه ی نورون ها و گلیال ها، کاهش نشانگرهای سیناپسی، از دست دادن دندریت ها و افزایش آپوپتوز در هیپوکامپ منجر به افسردگی می شود.

بسیاری از مطالعات جنبه های متابولیکی افسردگی را کشف کرده اند. به عنوان مثال، دیابت و چاقی دو اختلال متابولیکی رایج هستند که خطر افسردگی را افزایش می دهند. با توجه به شیوع بالای آن، درمان های جدید با اثربخشی بالا و عوارض جانبی کمتر برای مبارزه با افسردگی مورد نیاز است. مدل استرس ملایم مزمن (CMS) به عنوان یک مدل قابل اعتماد در جوندگان برای مطالعه افسردگی بکار می رود.

پپتید 1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و آگونیست های گیرنده آن دارای اثرات ضد التهابی و فعالیت های محافظت کننده عصبی هستند و می توانند اختلالات روانی، به ویژه افسردگی و مشکلات شناختی را بهبود بخشند.GLP-1 ، یک هورمون پپتیدی است که ترشح انسولین را تحریک می کند و سنتز گلوکاگون در لوزالمعده را به روشی وابسته به گلوکز محدود می نماید. لیراگلوتاید یک آنالوگ GLP-1 است که تأثیر مثبتی در کاهش علائم اضطراب و افسردگی دارد.

دولاگلوتاید، یک آگونیست جدید گیرنده GLP-1 با اثر طولانی است که باعث بهبود اختلال عملکرد شناختی و آسیب عصبی در موش‌های مبتلا به زوال عقل عروقی می‌شود. اگرچه بسیاری از مطالعات اثربخشی دولاگلوتاید را در پیشگیری از رفتارهای افسردگی مانند افسردگی ناشی از استرس شکست اجتماعی مزمن(CSDS) برجسته کرده اند، مکانیسم اساسی این اثر به وضوح درک نشده است.

در مورد این مطالعه

در مطالعه حاضر از یک استراتژی متابولومیک برای ارزیابی اثر دولاگلوتاید در یک مدل استرس ملایم مزمناستفاده شد. علاوه بر این، مکانیسم اساسی اثر دولاگلوتاید نیز مورد ارزیابی قرار گرفت. موش های نر بالغ ICR، که سویه ای از موش های آلبینو هستند، برای این مطالعه انتخاب شدند. تمام موش های آزمایش حدود هفت هفته سن داشتند.

پس از یک هفته سازگاری، 60 موش به طور تصادفی در چهار گروه کنترل (CON)، گروه استرس ملایم مزمن و ماده ی حامل دارویی (CMS+Veh)، گروه استرس ملایم مزمن و دولاگلوتاید 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم (Low Dula) و گروه استرس ملایم مزمن و 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم  دولاگلوتاید(High Dula)  قرار گرفتند. به جز گروه  کنترل، همه گروه های دیگر در معرض عوامل استرس زا قرار گرفتند.

برای ایجاد مدل افسردگی ناشی از استرس ملایم مزمن(CMS)، موش های انتخاب شده به مدت 28 روز به طور مداوم در معرض دو یا سه عامل استرس زا قرار گرفتند. برای القای استرس این موارد انجام شد: موش‌ها به مدت 12 ساعت از آب و غذا محروم شدند، به مدت 24 ساعت در بستر مرطوب، و 24 ساعت در قفس کج نگهداری شدند، یک دقیقه از دم آویزان شدند و 5 دقیقه در آب سرد قرار داده شدند. وزن بدن هر موش آزمایشی به صورت هفتگی اندازه گیری شد و تست های رفتاری مانند تست تعلیق از دم  (TST)، تست میدان باز (OFT) و تست شنای اجباری (FST) انجام شد.

یافته های این مطالعه

موش هایی که به مدت چهار هفته تحت استرس ملایم مزمن قرار گرفتند، علائم افسردگی و اضطراب را نشان دادند. یک مطالعه متابولومیک (LC-MS/MS: کروماتوگرافی مایع همراه با طیف سنجی جرمی پشت سر هم) برای درک مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیکی بالقوه و بررسی اثربخشی داروها برای کاهش علائم افسردگی انجام شد.

تفاوت مشخصی بین گروه کنترل، گروه CMS+Veh و گروه High Dula از نظر اختلالات متابولیک ناشی از استرس مزمن مشاهده شد که از طریق درمان با دولاگلوتاید تغییر یافت. تعدادی بیومارکرهای بالقوه شناسایی شدند که با متابولیسم پورین، متابولیسم آرژنین و پرولین، متابولیسم گلیسروفسفولیپید، متابولیسم گلوتامات، متابولیسم اسفنگولیپید و ترشح صفرا مرتبط هستند.

مسیرهای متابولیسم لیپیدها می تواند اهداف بالقوه ای باشد که از طریق آن دولاگلوتاید افسردگی را کاهش می دهد. لیزوفسفاتیدیل کولین (LPC)، فسفاتیدیل اتانول آمین (PE)، لیزوفسفاتیدیل اتانول آمین (LPE)، فسفاتیدیل لینوزیتول (PI)، اسفنگولیپیدها، و فسفاتیدیل کولین (PC)، با اثر دولاگلوتید در درمانی افسردگی در همه افراد دخیل هستند. مطابق با یافته های مطالعات قبلی، این مطالعه ارتباط بین متابولیسم لیپید و اثر ضد افسردگی دولاگلوتاید را برجسته کرد.

مطالعه حاضر کاهش تولید N-استیل-L-اسپارتیک اسید (NAA) را در گروه مدل استرس ملایم مزمن نشان داد. N-استیل-L-اسپارتیک اسید، که یکی از مهم ترین متابولیت های سیستم عصبی مهره داران است، در موش هایی که در معرض استرس مزمن، غیرقابل پیش بینی و خفیف قرار گرفته بودند، کاهش یافت. با این حال، مطالعه ی حاضر نشان داد که درمان با دولاگلوتید باعث افزایش سطح NAA از طریق افزایش بیان آن در هیپوکامپ شد.

در گروه مدل CMS، یک تنظیم مثبت در L-گلوتامیک اسید و L-آرژنین مشاهده شد. درمان با دولاگلوتاید باعث کاهش آرژنین و پرولین شد و در نتیجه به طور غیرمستقیم یک اثر محافظت کننده عصبی از خود نشان داد.

نتیجه گیری

مطالعه ی حاضر اثرات ضد افسردگی دولاگلوتاید را با استفاده از مدل افسردگی CMS برجسته کرد. قابل ذکر است که در این مطالعه متابولیسم های بالقوه ای که زمینه ساز اثر ضد افسردگی دولاگلوتاید هستند، مشخص شده است.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20240308/Diabetes-drug-dulaglutide-may-reduce-symptoms-of-depression.aspx